Продовження оновленої версії Beat 'Em Up 2003 року Teenage Mutant Ninja Turtles 2: Battle Nexus налаштовує квартет черепах на ще одну пригоду з другого сезону серіалу, цього разу дозволяючи всій команді працювати разом у багатокористувацькому режимі для 4 гравців.
Кожна черепаха тепер має свої унікальні здібності та спеціальні бойові прийоми, які відповідають її характеру: наприклад, керування перемикачами та комп’ютерами, переміщення чи знищення нерухомих об’єктів. В одиночному режимі гравці можуть перемикати черепах на льоту, щоб виконувати різноманітні завдання. На деяких рівнях черепахи також мають гоночні секції на різних місцевостях.
Під час проходження гри гравці можуть знаходити секретні предмети, здібності та бонуси, включаючи оригінальну аркадну гру Teenage Mutant Ninja Turtles кінця 1980-х років.