Через деякий час після подій Saints Row: The Third Святі відправляються до Пакистану, щоб вбити Сайруса Темпла, який об'єднався з терористами, і успішно виконують цю місію, заодно знешкоджуючи бомбу, яку Темпл планував підірвати в Вашингтоні.
Через 5 років після цих подій Бос з усією бандою стають членами уряду США. На Білий дім робить напад інопланетний загарбник Зіньяк, який викрадає Боса і декількох персонажів, заточивши їх тіла на одному зі своїх кораблів, а свідомості - в симуляції з їх найстрашнішими кошмарами.
Кинзи Кенсінгтон, якій вдалося звільнитися, виходить на зв'язок з Босом і надалі даватиме йому поради і завдання, щоб так чи інакше зруйнувати симуляцію, однак Зіньяк відразу попереджає, що один невірний крок - і Земля буде знищена. Ігноруючи його зауваження, Бос за допомогою Кинзи і також звільненого Кіта Девіда виривається з симуляції і, возз'єднавшись зі своїм фізичним тілом, залишає корабель, де він був заточений, після чого загроза Зіньяка втілюється в життя.
Кинзи, Бос і Кіт розуміють, що знищити Зіньяка необхідно, і вирішують звільнити решту Святих і соратників, щоб здолати прибульця. Разом з тим Бос вирішує залишитися в симуляції, щоб послаблювати її зсередини і заодно підібратися ближче до Зіньяку.