В результаті приналежності командувача Шепарда до організації «Цербер» у минулому, він або вона відсторонюються від активної служби військовими Альянсу після повернення на Землю. Саме в цей момент гонка інопланетних машин, відома як Жнець, розпочинає повний штурм планети. Комітет оборони просить Шепарда про допомогу, і капітан Андерсон перевстановлює його як члена Альянсу та командувача на його старому кораблі "Нормандія". Поки Андерсон залишається на Землі, намагаючись утримати захист від переважної сили Жнець, Шепард відправляється в Цитадель, щоб переконати галактичну раду надати військову допомогу планеті, що бореться, і об'єднати інопланетні раси в битві проти спільного ворога.
Mass Effect 3 - це третя гра в серії, яка є заключною частиною трилогії. Як і в попередніх іграх серії, геймплей поєднує в собі тактичні бої від третьої особи на основі загону та прикриття та рольові ігри у формі різних класів, настроюваних модернізацій та вибору діалогу. Як і у другій частині трилогії, файли збереження з попередніх ігор можна імпортувати з прийняттям рішень у перших двох іграх, що впливає на нові ситуації.
На додаток до вибору складності бою, гравцеві пропонується вибір із трьох режимів перед початком гри. Режим "дії" обходить вибір розмов, відображаючи їх як неінтерактивні катсцени; режим "історія" зберігає вибір недоторканим, але знижує складність бою. Режим "рольова гра" найближче відображає ігровий процес двох попередніх ігор, що містить як вибір, так і складніший бій.
Більшість особливостей, пов’язаних із боєм та розвитком характеру, були виконані з попереднього етапу. Бій у ближньому бою відіграє дещо більшу роль: певні класи володіють здатністю виконувати потужні заряджені рухи ближнього бою. Зброю можна модифікувати двома вдосконаленнями, отримуючи більше вогневої сили, великі магазини, підвищену точність і т. д. Як і раніше, здібності та сили можна підвищувати при вирівнюванні; кожен з них тепер пропонує два варіанти оновлення на рівень, і вибір одного з них назавжди заблокує інше вдосконалення.