Події гри відбуваються на початку 1990-х. Гравець бере під свій контроль Карла Джонсона (C.J.), який переїхав до Ліберті-Сіті, щоб дистанціюватися від свого минулого як член банди у своєму рідному місті Сан-Андреас. Але минуле наздоганяє його так, як він не уявляв: він дізнається, що його матір вбила суперницька банда. Він повертається до Сан-Андреаса, щоб відвідати її похорон. Зрозумівши, наскільки корумпована місцева поліція, побачивши, як він потрібен його родичам і друзям, рішуче помстившись за смерть матері, К. Дж. Не має іншого виходу, крім як повернутися до своїх старих способів.
Grand Theft Auto: San Andreas - це п'ята гра в серії GTA. Основна передумова залишається незмінною: блукати по середовищах "пісочниці", викрадати машини та виконувати місії для просування історії. Світ гри значно більший, ніж у двох безпосередніх попередників, охоплюючи три міста та величезну сільську місцевість між ними, з меншими містами, горами, річками та іншими цікавими місцями. Інтерактивність з навколишнім середовищем посилюється, оскільки персонаж гравця тепер може плавати та пірнати, маючи доступ до кожного куточка ігрового світу.
Місії різняться за структурою та ігровим процесом, включаючи погоні, перегони, довші та інтенсивніші послідовності шутерів від третьої особи, а також широкий спектр транспортних засобів для навігації, які варіюються від різних нових типів автомобілів (таких як лоурайдери), велосипедів, мотоциклів, до катерів, вертольотів, літаків, поїздів та екзотичних пристроїв, таких як чудовиська вантажівки та реактивні ранці. Деякі місії передбачають вербування членів банди та напад на дерен, що належать бандам-суперникам.
Як і в попередніх іграх, є багато заходів, які потрібно виконувати поза місіями. Працюючи таксистом, беручи участь у перегонах, доставляючи хворих до лікарні тощо, повернення з попередніх ігор серії. Сан-Андреас додає багато власних видів діяльності, деякі з них із рольовим смаком. К.Дж. може ходити в спортзал і тренуватися, підвищуючи свою витривалість. Час від часу йому доводиться їсти - хоча переїдання змусить його виглядати товстішим. Він також може мати романтичні стосунки з певними жіночими персонажами, запрошуючи їх на вечерю, даруючи їм подарунки тощо.