Crash: Mind over Mutant є продовженням Crash of Titans і продовжує сюжетну лінію свого попередника.
Титани з попередньої гри звільнилися від контролю доктора Кортекса і оселилися в різних місцях на островах Вумпа. Але Cortex об'єднався з Nitrus Brio, щоб розробити пристрій, який може керувати як Bandicoots, так і титанами. Тепер Краш та його друзі повинні з'ясувати, де ховається Кортекс, і зупинити його, перш ніж він зможе здійснити свій хитрий план.
Аварія може використовувати легку атаку, щоб перемогти менших ворогів, але для більших ворогів потрібна більш потужна атака. Аварія також може блокувати атаки та ухилятися від них. Так само, як у Краху Титанів, Краш може взяти під свій контроль Титанів, з якими він стикається. Але цього разу він може взяти з собою Титанів і використовувати їх, коли йому це потрібно. Оскільки Краш перемагає все більше і більше ворогів, він може модернізувати як власні атаки, так і атаки титанів, що перебувають у його володінні.