Vampyr - це рольова гра з видом від третьої особи. Гравець управляє Джонатаном Е. Рідом, лікарем, який був перетворений в вампіра, і спрага крові якого змушує його вбивати невинних людей. Щоб успішно впоратися з цим завданням, він повинен вивчати і змінювати звички своїх цілей, збирати докази і підтримувати відносини з шістдесятьма підопічними йому жителями Лондона, який представляє собою вигаданий напіввідкритий світ, побудований навколо вузлових районів, пов'язаних з іншими районами. Древо навичок полегшує поліпшення здібностей, яке підживлюється очками досвіду , які отримуються за кров і, в якості альтернативи, за розслідування. Харчуючись людською кров'ю, ви отримуєте їжу, а також відкриваєте нові вампіричні здатності. Здібності можна активувати вручну і пасивно покращувати. Активні здатності дозволяють приймати оборонні, агресивні, лікувальні та тактичні заходи; пасивні здібності збільшують здоров'я, витривалість, показник і поглинання крові, шкоди від укусів і регенерацію, а також вантажопідйомність.
Доктор Джонатан Рід, який повернувся в Лондон з Великої війни в 1918 році, прокидається в братській могилі в образі вампіра. Переповнений спрагою крові, він по необережності вбиває свою сестру Мері, яка шукала його тіло неподалік. Рід переховується від мисливців на вампірів в покинутому будинку і починає чути развоплощенію голос свого творця, що характерно для нащадків вампірів. Розуміючи, що Лондон рясніє трупами, він йде по кривавому сліду до бару. Бармен вказує Риду на Вільяма Бішопа, підозрілого покровителя. Бішопа застають за годуванням чоловіка на ім'я Шон Хемптон, і його вбиває вампирша леді Ешбері. Доктор Едгар Суонсі рятує Хемптона і наймає Ріда для медичної практики в лікарні Пемброк.