Vampyr - это ролевая игра с видом от третьего лица. Игрок управляет Джонатаном Э. Ридом, врачом, который был превращен в вампира, и жажда крови которого заставляет его убивать невинных людей. Чтобы успешно справиться с этой задачей, он должен изучать и изменять привычки своих целей, собирать улики и поддерживать отношения с шестьюдесятью подопечными ему жителями Лондона, который представляет собой вымышленный полуоткрытый мир, построенный вокруг узловых районов, связанных с другими районами. Древо навыков облегчает улучшение способностей, которое подпитывается очками опыта, получаемыми за кровь и, в качестве альтернативы, за расследования. Питаясь человеческой кровью, вы получаете пищу, а также открываете новые вампирические способности. Способности можно активировать вручную и пассивно улучшать. Активные способности позволяют принимать оборонительные, агрессивные, лечебные и тактические меры; пассивные способности увеличивают здоровье, выносливость, показатель и поглощение крови, урон от укусов и регенерацию, а также грузоподъемность.
Доктор Джонатан Рид, вернувшийся в Лондон с Великой войны в 1918 году, просыпается в братской могиле в облике вампира. Переполненный жаждой крови, он по неосторожности убивает свою сестру Мэри, которая искала его тело неподалеку. Рид укрывается от охотников на вампиров в заброшенном доме и начинает слышать развоплощенный голос своего создателя, что характерно для потомков вампиров. Понимая, что Лондон изобилует трупами, он идет по кровавому следу к бару. Бармен указывает Риду на Уильяма Бишопа, подозрительного покровителя. Бишопа застают за кормлением мужчины по имени Шон Хэмптон, и его убивает вампирша леди Эшбери. Доктор Эдгар Суонси спасает Хэмптона и нанимает Рида для медицинской практики в больнице Пемброк.