У грі Manhunt ви граєте роль Джеймса Ерла Кеша, ув'язненого в камері смертників. Вас ведуть коридором, де вам збираються зробити смертельну ін'єкцію. Голка входить усередину. Ви прокидаєтеся за кілька годин. Таємничий голос каже вам вставити навушник у вухо і пояснює, що "смертельна" ін'єкція була лише сильним заспокійливим. Людина, яку пізніше назвали Старквезером, виявляється режисером фільмів, де людей убивають по-справжньому. Він пояснює, що якщо ви дотримуватиметеся його вказівок, зумієте вбити людей і вижити, то заслужите свободу. Так починається шлях Джеймса Ерла Кеша.
Протягом усієї гри вам доведеться прокладати свій шлях через різні локації, такі як місто та торговельний центр, вбиваючи при цьому банди. Ви зіткнетеся з безліччю різних банд, від "Гудів" і "Скінів" до жорсткіших банд, таких як "Інноченз". Члени банди озброєні різною зброєю - від пістолетів і дробовиків до ножів та осколків скла.
Manhunt – це насамперед гра у жанрі стелс. Вам доведеться ховатися за стінами, притискатися до стін, присідати, ховатися за предметами та ходити, щоб не привертати увагу. Ви також можете кидати скляні пляшки, щоб відвернути увагу, або бити поверхнями і кричати, щоб бандити прийшли до вас.