Після того як Клод Спід і Каталіна покинули Сан-Андреас і вирушили на злочин по всій країні, вони відправляються в Ліберті-Сіті, щоб вести злочинне життя. Під час пограбування банку Клода зраджують Каталіна і її колумбійський друг Мігель, і він стріляє в неї, коли вони залишають місце злочину. Клод повністю одужує в тюремній камері. Однак під час транспортування до в'язниці колумбійці влаштовують засідку на тюремний фургон, в якому їхав ув'язнений разом з Клодом. Клод і його друг, 8-Ball, збігають при цьому. Тепер настав час для помсти. Клод повільно піднімається по кар'єрних сходах в місцевих бандах, завойовуючи довіру босів місцевої мафії і нацьковуючи на них інших. На цьому шляху Клод набуває вплив, довіру і, найголовніше, гроші. Прийшов час Клоду повстати з мертвих і помститися за те, що зробила Каталіна.
Grand Theft Auto III за своєю концепцією схожа на своїх попередників: гравцеві відводиться роль злісного (хоча і початківця) злочинця, який виконує завдання кримінальних авторитетів і поступово підвищує свій ранг в злочинному світі. Основним геймплейним елементом в грі є водіння, хоча гравець також може повністю дослідити місто пішки. Вперше в серії вся гра виконана в 3D. При водінні доступні різні кути огляду камери, а при пішому пересуванні - вільне обертання камери.
На відміну від попередніх ігор, Ліберті-Сіті - єдине місто, яке гравець може досліджувати в грі. У грі більше уваги приділяється сюжету, перед кожною місією показуються катсцени. Для завершення гри необхідно виконати всі основні сюжетні місії, проте в певний момент у гравця часто є вибір між декількома місіями. Місії включають в себе погоні, гонки, короткі шутери від третьої особи, а такФСож різні міні-ігри. Поза місій гравець може вільно досліджувати місто і виконувати подміссій, наприклад, працювати таксистом, доставляти хворих у лікарню на машині швидкої допомоги і т.д.