После того как Клод Спид и Каталина покинули Сан-Андреас и отправились на преступление по всей стране, они отправляются в Либерти-Сити, чтобы вести преступную жизнь. Во время ограбления банка Клода предают Каталина и ее колумбийский друг Мигель, и он стреляет в нее, когда они покидают место преступления. Клод полностью выздоравливает в тюремной камере. Однако во время транспортировки в тюрьму колумбийцы устраивают засаду на тюремный фургон, в котором ехал заключенный вместе с Клодом. Клод и его друг, 8-Ball, сбегают при этом. Теперь настало время для мести. Клод медленно поднимается по карьерной лестнице в местных бандах, завоевывая доверие боссов местной мафии и натравливая на них других. На этом пути Клод приобретает влияние, доверие и, самое главное, деньги. Пришло время Клоду восстать из мертвых и отомстить за то, что сделала Каталина.
Grand Theft Auto III по своей концепции похожа на своих предшественников: игроку отводится роль злостного (хотя и начинающего) преступника, который выполняет задания криминальных авторитетов и постепенно повышает свой ранг в преступном мире. Основным геймплейным элементом в игре является вождение, хотя игрок также может полностью исследовать город пешком. Впервые в серии вся игра выполнена в 3D. При вождении доступны различные углы обзора камеры, а при пешем передвижении - свободное вращение камеры.
В отличие от предыдущих игр, Либерти-Сити - единственный город, который игрок может исследовать в игре. В игре больше внимания уделяется сюжету, перед каждой миссией показываются катсцены. Для завершения игры необходимо выполнить все основные сюжетные миссии, однако в определенный момент у игрока часто есть выбор между несколькими миссиями. Миссии включают в себя погони, гонки, короткие шутеры от третьего лица, а также различные мини-игры. Вне миссий игрок может свободно исследовать город и выполнять подмиссии, например, работать таксистом, доставлять больных в больницу на машине скорой помощи и т.д.