Uncharted 4: A Thief's End продовжує історію через кілька років після останньої пригоди Натана та через 15 років після смерті брата. Натан Дрейк, колись шукач скарбів, зараз на пенсії, живе спокійним життям і одружений з Оленою, дівчиною, яку він зустрів в одній зі своїх пригод. Намагаючись важко відмовитись від усього, що могло б повернути його у світ небезпеки та пригод, він поступається, після того як у його кабінеті з'являється його брат, якого він вважав мертвим, і просить його про допомогу.
Історія зосереджена навколо пошуку чергового прихованого скарбу, скарбу вартістю 400 мільйонів доларів, який Нейт і Сем намагалися знайти в молоді часи, але підказки, яких вони щойно не видавали. Цього разу їм потрібно повернутися на слід скарбу, оскільки від цього залежить життя Сема. Увесь час змагаючись за одну і ту ж мету зі своїм колишнім партнером Рейфом, який об’єднався з Надін Росс, лідером найманого спорядження, відомим як Shoreline.
Ігровий стиль та презентація сюжету для одиночної гри на основі розділів йде шляхом своїх попередників, з деякими додатковими функціями, такими як грапплінг, що дозволяє Натану підніматися, стрибати або гойдатися через прірву, і навіть комбінувати це для виведення ворожих солдатів. Будь-яку високу траву можна приховувати та виводити найближчих найманців крадькома. Під час катсценів Нейту іноді дають можливість відповісти, що не впливає на загальну історію, але змінює шлях розмови або результат даної сцени. У цій грі великий наголос приділяється таким транспортним засобам, як човни чи автомобілі, якими можна їздити навколо і навіть використовувати для виведення ворогів, що перешкоджають вам шляху або переслідують вас. Під час регулярного бою на основі прикриття ви можете тепер позначати ворожих учасників бойових дій, щоб вони залишалися помітними, навіть перебуваючи за прикриттям.
Після перемоги в грі є багато розблокуваних елементів, на які гравець може витратити зароблені очки, починаючи від різних ілюстрацій і закінчуючи новими нарядами персонажів та різними режимами відео. Наприклад, у всю гру можна грати в графічному стилі, затіненому в ціль.