Fallout: Новий Вегас, як і його попередники, відбувається в інший час, де війна за ресурси розростається в 1950-х роках і в кінцевому підсумку завершується ядерним апокаліпсисом. Гра відбувається в пустирях Невади, що оточує місто Новий Вегас, спадкоємець старого Лас-Вегасу, рай для азартних ігор, здавалося б, не порушений ядерними руйнуваннями. На цій території назріває війна між НКР (Нова Каліфорнія) та різними племенами рейдерів, включаючи Великих ханів та легіонерів Цезаря. NCR - це група, яка бажає зберегти стародавню зброю, а також навести правопорядок на відходах, незалежно від того, якою ціною.
Гравець бере на себе роль кур'єра, якому доручають доставити пакет таємничому та загадковому містеру Хаусу, власнику Нового Вегасу. Однак, як тільки пакет знаходить шлях до місця призначення, чоловік у картатій сорочці та парі бандитів перехоплює кур’єра і починає копати відкриту могилу. Кур'єра розстрілюють, поховають і залишають мертвим, але згодом його викопують і привозять до лікаря в сусідньому місті робот, який побачив, як події відбуваються. Тепер головний герой повинен з’ясувати, хто намагався його / її вбити, і чому.
Геймплей насамперед нагадує свого безпосереднього попередника, Fallout 3, використовуючи той самий движок, інтерфейс та більшість функцій. Як і в попередній грі, Fallout: New Vegas відкритий і зосереджений на дослідженні. Хоча кожна гра починається по суті однаково, як тільки гравець сформує базову статистику, риси, стать та зовнішній вигляд головного героя, гра прогресує в основному нелінійно. Гравець може виконати основний квест або дослідити відходи та взяти побічні квести від різних NPC. Головний герой буде підніматися в міру того, як він або вона набирається досвіду, виконуючи квести, виконуючи унікальні дії та перемагаючи ворогів.