Fallout: New Vegas, как и его предшественники, происходит в альтернативной временной шкале, где война за ресурсы разрастается в 1950-х годах и в конечном итоге завершается ядерным апокалипсисом. Действие игры разворачивается в пустошах Невады, окружающих город Нью-Вегас, преемник старого Лас-Вегаса, игровой рай, казалось бы, нетронутый ядерным разрушением. На этой территории назревает война между НКР (Новая Калифорнийская Республика) и различными племенами налетчиков, включая Великих Ханов и Легионеров Цезаря. NCR - это группа, которая хочет сохранить древнее оружие, а также навести закон и порядок в пустошах, независимо от того, какой ценой.
Игрок берет на себя роль курьера, которому поручено доставить посылку таинственному и загадочному мистеру Хаусу, владельцу Нью-Вегаса. Однако, как только посылка доходит до места назначения, мужчина в клетчатой рубашке и пара головорезов перехватывают курьера и начинают рыть открытую могилу. Курьера застрелили, похоронили и оставили умирать, но позже его выкопал и доставил к врачу в соседнем городе робот, который увидел, как произошли события. Теперь главный герой должен выяснить, кто и почему пытался убить его / ее.
Геймплей в первую очередь напоминает своего непосредственного предшественника, Fallout 3, с тем же движком, интерфейсом и большинством функций. Как и предыдущая игра, Fallout: New Vegas имеет открытый характер и фокусируется на исследованиях. Хотя каждая игра начинается по сути одинаково, как только игрок формирует базовые характеристики главного героя, его черты, пол и внешний вид, игра развивается в значительной степени нелинейным образом. Игрок может выполнять основной квест или исследовать пустоши и выполнять побочные квесты от различных NPC. Уровень главного героя будет повышаться по мере того, как он или она набирается опыта, выполняя квесты, выполняя уникальные действия и побеждая врагов.