Піднявшись через шість років після Resident Evil 2, четверта гра серії слідує за колишнім поліцейським (нині агентом США) Леоном Кеннеді до Європи з найсекретнішою місією з розслідування зникнення дочки президента Ешлі. Коли Леон стикається з немислимими жахами, він повинен з’ясувати, хто чи що стоїть за всім. Давні друзі... і вороги... ховаються за кожним кутом, коли Леон намагається з’ясувати, хто справді стоїть за викраденням дочки президента.
Resident Evil 4 - суттєва зміна порівняно з попередніми внесками. Замість фіксованої перспективи третьої особи, у грі є новий кут руху камери "за спиною" та функція прицілювання "через плече", яка дозволяє гравцям контролювати рух рушниці для конкретних ударів по частині тіла. Він має абсолютно нову систему штучного інтелекту та більш відкрите середовище, яке дозволяє ворогам працювати разом, щоб захопити і вигнати Леона. Зараз вороги - це люди, що дозволяє їм підніматися сходами, відкривати двері та використовувати зброю протягом всієї гри.
Також була оновлена вся система предметів, так що менші предмети більше не потребують цілого місця для зберігання предметів. Натомість предмети займають блоки портфеля відповідно до їх реального розміру, щоб забезпечити набагато більше предметів та зброї. Леон може збирати скарби у ворогів або з околиць, а також відвідувати сумнозвісного "купця", щоб придбати більші портфелі, карти скарбів, оновлення зброї та потужну зброю, таку як РПГ з одним пострілом.
Існує також режим Найманці від Resident Evil 3, який дозволяє гравцеві грати у сценарії виживання у вигляді таких персонажів, як Ханк і навіть сам Альберт Вескер.
На відміну від оригінального випуску GameCube, пізніше випущені платформи оснащені бонусним режимом історії під назвою Separate Ways, який розблоковується після закінчення основної гри. Ця історія дозволяє вам зіграти роль Ади Вонг і відбувається паралельно до основної історії, показуючи вам, що робила Ада, з ким вона контактувала і де вона була, коли не була з Леоном. Хоча більшість місць розташування та зброї однакові, є деякі абсолютно нові рівні та персональні пристосування Ади, яких раніше не було в основній історії.