Начавшаяся через шесть лет после Resident Evil 2, четвертая игра в серии повествует о том, как бывший полицейский (теперь агент США) Леон С. Кеннеди отправляется в Европу с совершенно секретной миссией по расследованию исчезновения дочери президента Эшли. Когда Леон сталкивается с невообразимыми ужасами, он должен выяснить, кто или что стоит за всем. Старые друзья... и враги... прячутся за каждым углом, пока Леон пытается выяснить, кто на самом деле стоит за похищением дочери президента.
Resident Evil 4 - это серьезное изменение по сравнению с предыдущими частями. Вместо фиксированной перспективы от третьего лица в игре есть новый угол движения камеры «за спиной» и функция прицеливания «через плечо», которая позволяет игрокам контролировать движение своего оружия для попадания в определенные части тела. Он имеет совершенно новую систему искусственного интеллекта и более открытое окружение, которое позволяет противникам работать вместе, чтобы поймать и загнать в угол Леона. Враги теперь - люди, что позволяет им подниматься по лестницам, открывать двери и использовать оружие на протяжении всей игры.
Вся система предметов также была переработана, так что для более мелких предметов больше не требуется целое пространство для хранения. Вместо этого предметы занимают блоки пространства в портфеле в соответствии с их реальными размерами, что позволяет разместить гораздо больше предметов и оружия. Леон может собирать сокровища у врагов или в окрестностях и посещать печально известного «торговца», чтобы купить большие портфели, карты сокровищ, улучшения оружия и мощное оружие, такое как одноразовая РПГ.
В Resident Evil 3 также есть режим наемников, который позволяет игроку разыгрывать сценарии выживания в роли таких персонажей, как Ханк и даже самого Альберта Вескера.
В отличие от оригинального выпуска GameCube, на более поздних платформах есть бонусный сюжетный режим под названием Separate Ways, который становится доступным после завершения основной игры. Эта история позволяет вам играть за Аду Вонг и происходит параллельно с основной историей, показывая вам, что сделала Ада, с кем она связалась и где была, когда ее не было с Леоном. Хотя большинство локаций и оружия остались прежними, есть несколько совершенно новых уровней и личные гаджеты Ады, которых раньше не было в основной истории.