Наприкінці Saints Row місто Стілуотер було в руках Святих 3-ї вулиці. Але головний герой також був підірваний на яхті мера Олдермана, ввівши його в кому. Тож справи пішли звідти.
Минуло два роки, і головний герой нарешті прокинувся від сну, опинившись у в'язниці та місті Стілуотер, контрольованому кількома суперницькими бандами, а Джонні Гата збираються посадити на електричний стілець. За допомогою Карлоса, товариша по в'язниці, головний герой рятується, рятує Джонні Гата і знову починає реформувати банду і перенести Святих 3-ї вулиці на номер 1.
Стиль і повага - найважливіші валюти, крім грошей у місті. Хоча повага використовується для розблокування місій та просування по сюжету, стиль гравця впливає на загальний модифікатор поваги, збільшуючи кількість заробленої поваги. Як зазначено, бали за стиль заробляються за рахунок покращення вигляду персонажів, будинку чи машини. Натомість очки поваги заробляються за допомогою багатьох видів діяльності та розваг, доступних у місті.
Діяльність - це міні-ігри, які починаються з одного з двох конкретних моментів у ігровому світі та охоплюють шість рівнів складності. Пройшовши три рівні, гравець отримує можливість розблокування, як знижка 5% на одяг. Окрім діяльності, вже відомої з Saints Row, Saints Row 2 включає шість нових, включаючи "Crowd Control", в якій гравцеві потрібно захистити VIP від настирливих фанатів та "FUZZ", пародію на COPS, в якій за гравцем слідує камера екіпажу, і йому доводиться дуже креативно мати справу зі злочинцями, щоб набирати очки. З іншого боку, диверсія включає просте водіння по неправильній стороні дороги, виконання трюків, гру в покер в казино, викрадення автомобіля з кількома особами в ньому, взяття пасажирів у заручники та виконання побічних місій, таких як водіння евакуатор або граюче таксі.