У Need for Speed: The Run гравець стає на місце Джексона «Джека» Рурка. Після того, як сталася подія, у нього погана репутація в злочинній організації, Джек стає мішенню і змушений втекти, захищаючи своє життя. Наслідки залишають у нього великі суми грошей, які він не може заплатити. Його друг Сем Харпер направляє його на масштабний захід з вуличних перегонів під назвою «The Run». Run — це гонка на 3000 миль через Сполучені Штати, від Сан-Франциско до Нью-Йорка. Вона повідомляє йому, що грошовий приз у розмірі 25 мільйонів доларів більш ніж достатньо для його свободи, але йому доведеться перемогти 200 інших гонщиків, щоб виграти. Мало того, поліція, а також злочинна організація не зупиняться ні перед чим, щоб переконатися, що він ніколи не доїде до фінішу.
Гравці можуть брати участь у «підпільному світі незаконних перегонів із високими ставками» в гонці від Сан-Франциско до Нью-Йорка. Є зупинки через Лас-Вегас, Денвер, Детройт та безліч інших місць. Це перша гра з серії Need for Speed, в якій використовуються реальні локації. Існує понад 300 км траси, що втричі більше, ніж у Need for Speed: Hot Pursuit, що робить її однією з найбільших у першій серії. Need for Speed Autolog, соціальна функціональність франшизи, також включена в Hot Pursuit і SHIFT 2 Unleashed, повернулася і відстежує прогрес і дозволяє порівнювати статистику гри з іншими гравцями.