NBA 2K16 - це 17-та основна гра в щорічній серії баскетбольних ігор NBA 2K. Вона заснована на сезоні НБА 2015-2016 років і включає в себе всі команди, в тому числі дванадцять нових і 25 європейських команд, які виступають в Євролізі. Основний геймплей працює так само, як і в попередніх ітераціях, але з деякими змінами як в презентації, так і в геймплеї. До них відносяться оновлені моделі гравців і нові анімації, більш реалістична фізика м'яча, а також зіткнення гравців. Зміни в управлінні включають спеціальні кнопки для Лобов і пасів з відскоку. Крім індивідуальних виставкових матчів в грі є безліч інших режимів гри, таких як MyCareer, MyGM, MyLeague і MyTeam.
Режим MyCareer називається Livin 'Da Dream і був розроблений спільно з кінорежисером Спайком Лі. Він розроблений як більш сюжетний і кінематографічний, ніж режими кар'єри в попередніх іграх. У ньому гравцеві належить узяти під контроль молодого баскетболіста з Гарлема по імені Frequency Vibrations ( "Фрік"). Фрік починає в невеликій шкільній команді, але по мірі розвитку сюжету він перейде спочатку в команду коледжу, а потім в НБА. Кінцева мета - стати одним з найбільших гравців усіх часів. Перед початком гри можна налаштувати зовнішній вигляд гравця, вибрати позицію і стиль гри. В іграх в режимі кар'єри можна управляти тільки одним гравцем, інші керуються штучним інтелектом. Також можна запрошувати друзів по мережі на приватні ігри. Крім гри в режимі кар'єри гравцеві належить робити вибір за межами майданчика, взаємодіючи з іншими гравцями, тренерами, ЗМІ та вболівальниками.
Режим MyGM дозволяє гравцеві стати генеральним менеджером команди. Це означає, що гравець має доступ до всіх аспектів гри, включаючи підписання та обмін гравців, укладання контрактів з гравцями і тренерами, взаємодія з власником команди і ЗМІ, будівництво об'єктів і багато інших управлінських завдань. Новинкою цього видання є можливість переїзду команди в нове місто, літні ліги, обмін трьома командами і можливість налаштовувати арени і футболки. Режим MyLeague схожий на MyGM, але в ньому зняті деякі обмеження, щоб зробити гру більш гнучкою з великою кількістю варіантів налаштування. Якщо MyGM - це офлайн-режим, то MyLeague включає в себе різні онлайнові компоненти. Режим MyTeam передбачає створення команди шляхом збору торгових карток. Збираючи картки, можна розблокувати гравців, ігрові книги та інші предмети. Картки купуються за віртуальну валюту і поставляються в упаковках з випадковим набором предметів. Вони мають різні рівні, що вказують на їх якість: бронзові карти дешевше, а золоті - більш високої якості.