Майстер підбору гри
Crash Twinsanity відрізняється від попередніх частин серії своїм вільним стилем гри; гравець може досліджувати ігрове середовище в усіх напрямках і безперешкодно переміщатися між рівнями. На відміну від формату "центральної кімнати", який використовувався в попередніх іграх, у Twinsanity просування гравця залежить від сюжету. Протягом гри гравець керує трьома різними персонажами: Крешем Бандікутом, Доктором Нео Кортексом (або обома одночасно) та новим персонажем Ніною Кортекс; контрольований персонаж чергується між певними рівнями. Креш є основним персонажем і має можливість стрибати в повітря і приземлятися на ворожих персонажів, обертатися у вигляді торнадо, щоб вибивати ворогів за межі екрану, ковзати по землі і виконувати удари тілом, щоб розбивати певні предмети. Кортекс озброєний променевим пістолетом і обмеженою кількістю боєприпасів, а Ніна використовує свої механічні руки, щоб бити ворогів і чіплятися за віддалені виступи. Коли Креш і Кортекс разом, Креш може використовувати Кортекса для збільшення дальності своєї обертальної атаки, використовувати голову Кортекса як молот, щоб розбити певні предмети, і кидати Кортекса через щілини, щоб активувати перемикачі. Два рівні в грі включають стиль гри "HumiliSkate", який передбачає, що Креш катається на Кортексі як на імпровізованому сноуборді, в той час як два інших граються в стилі "Doc Amok", який передбачає, що Креш розчищає шлях для Кортекса, що тікає. Ще один ігровий стиль, названий "RollerBrawl", передбачає, що гравець керує Крешем і Кортексом через рівень, коли вони вступають у бійку.
Через три роки після своєї попередньої поразки від Креша в грі Crash Bandicoot: Гнів Кортекса, доктор Нео Кортекс повертається на острови Умпа, щоб помститися Крешу. Кортекс виводить з ладу сестру Креша, Коко, і видає себе за неї, щоб заманити Креша в пастку. Після перемоги Креша над Кортексом і його Меха-Бандікутом, Кортекс і Креш падають у прірву і приземляються в печері. Розлючений своєю поразкою, Кортекс нападає на Креша, і пара вступає в тривалу боротьбу через всю печеру. Повернувшись на поверхню, Креш і Кортекс стикаються з парою міжпросторових папуг на ім'я Злісні Близнюки, які планують знищити Острови Умпа і викрасти мозок Кортекса. Після того, як Кортекс благає Креша про допомогу, на нього спонтанно нападають бджоли, і він потрапляє в полон до Папу Папу та його підлеглих одноплемінників, потрапивши на їхню територію. Краш рятує Кортекса з полону і тікає від натовпу одноплемінників, що його переслідує. Креш і Кортекс знову стикаються зі Злими Близнюками, які оживляють статую божества, щоб напасти на пару. Кортекс, дізнавшись, що Злі Близнюки прибули з Десятого виміру, розробляє план і заманює Креша в своє антарктичне лігво.
