South Park: The Fractured but Whole відбувається в Південному парку, вигаданому містечку в Скелястих горах Колорадо. Події гри відбуваються через день після подій її попередниці, The Stick of Truth; гравець знову керує мовчазним головним героєм. Діти кидають свою фентезійну рольову гру, щоб стати супергероями і створити супергеройський медіафраншиза. Не зумівши домовитися про те, кому дістанеться фільм або серіал на Netflix, герої поділяються на дві ворогуючі фракції - "Єнот і друзі" і "Дружки свободи" - і борються за право першими створити свою франшизу.
Гра дозволяє гравцеві вибрати одного з десяти архетипічних персонажів-супергероїв. Спочатку доступні тільки три варіанти (бластер, спідстер і бруталісти), але з часом гравець може отримати доступ до всіх десяти класів, вільно поєднуючи здібності з доступних класів, наприклад, гравець може використовувати вогняні вибухи бластера, ножі ассасина і удари единоборця. Гравець може призначити чотири сили з класів, три звичайних атаки і одну ультимативну. Ультимативні атаки можуть бути використані тільки після заповнення Ultimate bar - пулу очок, який ділиться між головним героєм і його союзниками і збільшується за рахунок своєчасного натискання кнопок під час фаз атаки і захисту. Протягом всієї гри гравець може вибрати до трьох союзників з дванадцяти персонажів, які будуть супроводжувати його в бою, кожен з них має три здібності і ультімейт.