South Park: The Fractured but Whole происходит в Южном парке, вымышленном городке в Скалистых горах Колорадо. События игры происходят через день после событий ее предшественницы, The Stick of Truth; игрок снова управляет молчаливым главным героем. Дети бросают свою фэнтезийную ролевую игру, чтобы стать супергероями и создать супергеройскую медиафраншизу. Не сумев договориться о том, кому достанется фильм или сериал на Netflix, герои разделяются на две враждующие фракции - "Енот и друзья" и "Дружки свободы" - и борются за право первыми создать свою франшизу.
Игра позволяет игроку выбрать одного из десяти архетипических персонажей-супергероев. Сначала доступны только три варианта (бластер, спидстер и бруталист), но со временем игрок может получить доступ ко всем десяти классам, свободно сочетая способности из доступных классов, например, игрок может использовать огненные взрывы бластера, ножи ассасина и удары единоборца. Игрок может назначить четыре силы из классов, три обычных атаки и одну ультимативную. Ультимативные атаки могут быть использованы только после заполнения Ultimate bar - пула очков, который делится между главным героем и его союзниками и увеличивается за счет своевременного нажатия кнопок во время фаз атаки и защиты. На протяжении всей игры игрок может выбрать до трех союзников из двенадцати персонажей, которые будут сопровождать его в бою, каждый из них обладает тремя способностями и ультимэйтом.