Дія гри Resistance: Відплата відбувається через кілька тижнів після подій гри Resistance для PS3: Resistance: Fall of Man. Гравець - Джеймс Грейсон, колишній британський морський піхотинець. Грейсон знаходить свого брата, інфікованого вірусом "Химера", і починає знищувати всі конвертаційні центри, які йому вдається знайти. Макі завербували Грейсона, і його завданням стало відвоювати Європу у Химери. Гра представлена як шутер від третьої особи і використовує систему прикриття, яка дозволяє гравцеві ховатися за предметами. Ховаючись від Химери, Грейсон може швидко вискочити і атакувати ворога. Укриття автоматично закриваються, коли Грейсон наближається до них, а також надається допомога у прицілюванні.
Гравці, які мають копію Resistance 2 і грають в Resistance: Retribution на PSP 2000 або 3000, можуть підключити AV-вихід до телевізора, щоб грати в гру за допомогою контролера DualShock 3. Також, якщо у вас є обидві гри, їх можна з'єднати за допомогою USB-кабелю, щоб відкрити режим "Заражений". У ньому представлена альтернативна історія, що поєднує події обох ігор. Грейсон завербований лейтенантом Спектру Девідом ЛаСаллом (з Resistance 2) і інфікований мутованою версією вірусу "Химеран". У цьому ігровому режимі Грейсон носить форму Спектра і має очі, що світяться химеранським світлом. Він може регенерувати здоров'я, отримує доступ до нової зброї та дихає під водою. Він також може дістатися до прихованих проходів і зібрати інформацію, розблокувати плазмові гранати і навіть подальшу розширену історію. Цей ігровий режим закінчується, коли ви виходите з гри, і прогрес не може бути збережений.
Мультиплеєр складається з боїв через Ad Hoc та Інфраструктуру з відстеженням статистики на MyResistance.net. Включені режими гри: смертельний бій, командний смертельний бій, стримування, захоплення прапора та асиміляція.