Действие игры Resistance: Retribution происходит через несколько недель после событий PS3-игры Resistance: Fall of Man. Игрок - Джеймс Грейсон, бывший британский морской пехотинец. Грейсон находит своего брата, зараженного вирусом Химера, и отправляется уничтожать все конверсионные центры, которые только может найти. Маки вербуют Грейсона, и его задача - отвоевать Европу у Химеры. Игра представлена как шутер от третьего лица и использует систему укрытий, которая позволяет игроку прятаться за объектами. Прячась от Химеры, Грейсон может быстро выскочить и атаковать врага. Укрытия автоматически блокируются, когда Грейсон приближается к ним, также предусмотрена помощь при прицеливании.
Игроки, владеющие копией игры Resistance 2 и играющие в Resistance: Retribution на PSP 2000 или 3000, могут подключить AV-выход к телевизору, чтобы играть в игру с помощью контроллера DualShock 3. Кроме того, если у вас есть обе игры, их можно соединить с помощью USB-кабеля, чтобы открыть режим Infected. В игре представлена альтернативная история, смешивающая события двух игр. Грейсон завербован лейтенантом Specter Дэвидом ЛаСаллем (из Resistance 2) и заражен мутировавшей версией вируса Chimeran. В этом режиме игры Грейсон носит форму Спектра и имеет светящиеся глаза Химерана. Он может восстанавливать здоровье, получает доступ к новому оружию и дышит под водой. Он также может проникать в скрытые проходы и собирать информацию, открывая плазменные гранаты и даже дальнейший сюжет. Этот игровой режим завершается при выходе из игры, и прогресс не может быть сохранен.
Мультиплеер состоит из сражений в режимах Ad Hoc и Infrastructure с отслеживанием статистики на MyResistance.net. В игру включены такие режимы игры, как deathmatch, team deathmatch, containment, capture the flag и assimilation.