The Last of Us Part II – це пригодницька гра з виглядом від третьої особи з елементами жанру жахів на виживання. Гравець переміщається по постапокаліптичному оточенню, такому як будівлі та ліси, щоб просунутися за сюжетом. Гравець може використовувати вогнепальну зброю, підручні засоби і скритність, щоб захиститися від ворожих людей і істот-канібалів, заражених штамом грибка Кордіцепс, що мутував. Управління періодично перемикається між Еллі та Еббі; гравець також ненадовго управляє Джоелом у вступному епізоді. Спритність персонажа вводить елементи платформера, дозволяючи гравцю стрибати та дертися, щоб долати оточення та отримувати переваги під час бою. Гравець може розбивати скляні об'єкти, наприклад вікна, щоб отримати доступ до певних областей або запасів. У деяких областях можна пересуватися на коні чи човні.
У бою гравець може використовувати зброю дальньої дії, таку як гвинтівки та луки, та зброю ближньої дії, таку як пістолети та револьвери. Гравець може видобувати зброю ближнього бою обмеженого застосування, таку як мачете та молоти, а також кидати цеглу та пляшки, щоб відволікти чи атакувати ворогів. Зібрані предмети можна використовувати для покращення зброї у верстаті або виготовлення спорядження, такого як аптечки, коктейлі Молотова та саморобні глушники. Гравець може збирати доповнення для покращення навичок у дереві умінь; навчальні посібники, знайдені в оточенні, відкривають додаткові гілки дерева умінь, що дозволяють покращити такі атрибути, як лічильник здоров'я, швидкість створення зброї та види боєприпасів.
Хоча гравець може атакувати ворогів безпосередньо, він також може використовувати скритність, щоб напасти непоміченим або прокрастися повз них. Режим "Слухати" дозволяє гравцеві виявляти ворогів за допомогою загостреного слуху та просторового сприйняття, яке проявляється у вигляді контурів, видимих крізь стіни та предмети. У системі прикриття гравець може присідати за перешкодами, щоб отримати переваги у бою, а також повзати у лежачому положенні, щоб ухилитися від ворогів. Ворожі супротивники використовують штучний інтелект; вони можуть сховатися або покликати на допомогу, і можуть скористатися перевагою, коли гравець відвернений, у нього закінчилися боєприпаси або він вступив у бій. Гравець може бути поранений стрілою, яка поступово зменшує його лічильник здоров'я та відключає режим "Слухати" доти, доки гравець не піде в укриття. Компаньйони гравця, такі як Діна, допомагають у бою, вбиваючи ворогів або повідомляючи про їхнє місцезнаходження. У грі також з'явилися сторожові собаки, які відстежують запах гравця, який можна побачити як прослуховування.