The Last of Us Part II - это приключенческая игра с видом от третьего лица с элементами жанра ужасов на выживание. Игрок перемещается по постапокалиптическому окружению, такому как здания и леса, чтобы продвинуться по сюжету. Игрок может использовать огнестрельное оружие, подручные средства и скрытность, чтобы защититься от враждебных людей и существ-каннибалов, зараженных мутировавшим штаммом грибка Кордицепс. Управление периодически переключается между Элли и Эбби; игрок также ненадолго управляет Джоэлом во вступительном эпизоде. Ловкость персонажа вводит элементы платформера, позволяя игроку прыгать и карабкаться, чтобы преодолевать окружение и получать преимущества во время боя. Игрок может разбивать стеклянные объекты, например, окна, чтобы получить доступ к определенным областям или припасам. В некоторых областях можно передвигаться на лошади или лодке.
В бою игрок может использовать оружие дальнего действия, такое как винтовки и луки, и оружие ближнего действия, такое как пистолеты и револьверы. Игрок может добывать оружие ближнего боя ограниченного применения, такое как мачете и молоты, а также бросать кирпичи и бутылки, чтобы отвлечь или атаковать врагов. Собранные предметы можно использовать для улучшения оружия в верстаке или изготовления снаряжения, такого как аптечки, коктейли Молотова и самодельные глушители. Игрок может собирать дополнения для улучшения навыков в дереве умений; учебные пособия, найденные в окружении, открывают дополнительные ветви дерева умений, позволяющие улучшить такие атрибуты, как счетчик здоровья, скорость создания оружия и типы боеприпасов.
Хотя игрок может атаковать врагов напрямую, он также может использовать скрытность, чтобы напасть незамеченным или прокрасться мимо них. Режим "Слушать" позволяет игроку обнаруживать врагов с помощью обостренного слуха и пространственного восприятия, которое проявляется в виде контуров, видимых сквозь стены и предметы. В системе прикрытия игрок может приседать за препятствиями, чтобы получить преимущества в бою, а также ползать в лежачем положении, чтобы уклониться от врагов. Вражеские противники используют искусственный интеллект; они могут укрыться или позвать на помощь, и могут воспользоваться преимуществом, когда игрок отвлечен, у него закончились боеприпасы или он вступил в схватку. Игрок может быть ранен стрелой, которая постепенно уменьшает его счетчик здоровья и отключает режим "Слушать" до тех пор, пока игрок не уйдет в укрытие. Компаньоны игрока, такие как Дина, помогают в бою, убивая врагов или сообщая об их местонахождении. В игре также появились сторожевые собаки, отслеживающие запах игрока, который можно увидеть в режиме прослушивания.