Через двадцять п'ять років відкривається сховище 76, і його мешканці отримують завдання заселити Пустку. Незабаром після виходу зі сховища з персонажем гравця зв'язується доглядачка сховища. Вона повідомляє, що Звід 76 отримав секретне доручення забезпечити збереження арсеналу ядерної зброї, розміщеної по всій Аппалачі в трьох все ще функціонують ядерних ракетних шахтах: Об'єкт Альфа, Об'єкт Браво і Об'єкт Чарлі. Персонаж гравця отримує завдання зв'язатися з Відповідачами - фракцією співробітників аварійних служб, які намагалися допомогти жителям Аппалачі під час війни; проте він виявляє, що Відповідачі евакуювалися після того, як зазнали нападу Опалених. Подальше розслідування показує, що Опалені - це упирі, заражені диханням Скорч-звіра, істоти.
Fallout 76 - це перша розрахована на багато користувачів онлайн-гра від Bethesda Game Studios. Гравці можуть грати індивідуально або в складі групи до трьох осіб. Сервери для гри - це публічні виділені сервери, причому гравець автоматично розподіляється на один з них.
Гра включає в себе зміни в системі прогресії SPECIAL. Атрибути персонажа відносяться до однієї з семи категорій: сила, сприйняття, витривалість, харизма, інтелект, спритність і удача. По мірі підвищення рівня гравець може витрачати поінти навичок на підвищення своїх атрибутів за шкалою від одного до п'ятнадцяти. Гравці можуть вибирати перки, або пасивні здібності, які дають бонуси в грі. Ці переваги відносяться до кожної з категорій SPECIAL і мають форму торгових карток. Кожна карта має своє значення, і гравець може використовувати перки, рівні їх значенням; наприклад, якщо у гравця рейтинг сили дорівнює п'яти, то він може використовувати перки сили вартістю п'ять очок. Гравець може об'єднувати схожі карти разом, щоб створити більш потужні, хоча і більш дорогі перки. Система розроблена таким чином, щоб спонукати гравця усвідомити ситуацію, в якій він знаходиться, і вибрати перки, які допоможуть йому, а не пасивно обирати їх і ходити з ними протягом всієї гри.