Через двадцать пять лет открывается хранилище 76, и его обитатели получают задание заселить Пустошь. Вскоре после выхода из хранилища с персонажем игрока связывается смотрительница хранилища. Она сообщает, что Свод 76 получил секретное поручение обеспечить сохранность арсенала ядерного оружия, размещенного по всей Аппалачии в трех все еще функционирующих ядерных ракетных шахтах: Объект Альфа, Объект Браво и Объект Чарли. Персонаж игрока получает задание связаться с Ответчиками - фракцией сотрудников аварийных служб, которые пытались помочь жителям Аппалачи во время войны; однако он обнаруживает, что Ответчики эвакуировались после того, как подверглись нападению Выжженных. Дальнейшее расследование показывает, что Опаленные - это упыри, зараженные дыханием Скорч-зверя, существа.
Fallout 76 - это первая многопользовательская онлайн-игра от Bethesda Game Studios. Игроки могут играть индивидуально или в составе группы до трех человек. Серверы для игры - это публичные выделенные серверы, причем игрок автоматически распределяется на один из них.
Игра включает в себя изменения в системе прогрессии SPECIAL. Атрибуты персонажа относятся к одной из семи категорий: сила, восприятие, выносливость, харизма, интеллект, ловкость и удача. По мере повышения уровня игрок может тратить очки умений на повышение своих атрибутов по шкале от одного до пятнадцати. Игроки могут выбирать перки, или пассивные способности, которые дают бонусы в игре. Эти преимущества относятся к каждой из категорий SPECIAL и имеют форму торговых карточек. Каждая карта имеет свое значение, и игрок может использовать перки, равные их значению; например, если у игрока рейтинг силы равен пяти, то он может использовать перки силы стоимостью пять очков. Игрок может объединять похожие карты вместе, чтобы создать более мощные, хотя и более дорогие перки. Система разработана таким образом, чтобы побудить игрока осознать ситуацию, в которой он находится, и выбрать перки, которые помогут ему, а не пассивно выбирать их и иметь их в течение всей игры.