Red Faction: Guerrilla - це третина серії Red Faction, яка відходить від жанру шутера від першої особи, як у попередніх двох частинах, і є пісочницею з відкритим світом, схожою на Mercenaries, Grand Theft Auto або Saints Row (розробкою яких також займалася компанія Volition).
Події гри розгортаються через 50 років після подій перших двох ігор. Марс було звільнено від підступної корпорації Ultor силами Red Faction, а E.D.F. (Сили оборони Землі) вступили в гру, щоб допомогти шахтарській спільноті стати на ноги. Проте E.D.F. стали окупаційними силами, захопивши планету, стративши громадян і ввівши на ній воєнний стан. В результаті було сформовано новий елемент Red Faction, щоб боротися з E.D.F. і знову принести мир та свободу на марсіанський ландшафт. Гравець бере під свій контроль Алека Мейсона, який нещодавно прибув із Землі дисидента, який сподівається розпочати нове життя на Марсі разом зі своїм братом Деном, але він має взяти участь у революції та звільнити п'ять секторів Марса (Паркер, Пустоші, Оазис, Вільну Вогненну Зону та Еос) від контролю E.D.F.. Для цього гравець повинен виконувати завдання та знищувати транспортні засоби та майно E.D.F., послаблюючи їх контроль над кожним сектором та піднімаючи моральний дух мешканців.
Місії варіюються від сюжетних місій, метою яких є подальший розвиток сюжету, до інших місій, включаючи Transporter (повернення певних транспортних засобів до безпечного місця за певний час), Guerrilla Raid (де гравець та група повстанців нападають на будівлю E.D.F. та знищують його). (де гравець з групою повстанців атакує будівлю та руйнує її), Heavy Metal (де гравець забезпечує відволікаючий маневр, що дозволяє повстанцям виконати інше завдання, не турбуючи E.D.F.), Demolition Master (де гравець повинен знищити мету за певний час та з обмеженим запасом патронів) та House Arrest (де гравець повинен врятувати заручників та повернути їх у безпечне місце).