Resident Evil 2 - це ремейк оригінальної гри з такою самою назвою, що вийшла 20 роками та чотирма поколіннями консолей раніше. У плані сюжету і геймплей гра намагається залишатися вірною оригіналу. Навіть читання зібраних записок та робота з предметами інвентарю здається навмисне застарілою, з меншим відчуттям реального часу, щоб передати оригінальні відчуття. Графіка є практично основною відмінністю цієї гри від оригіналу, і вона працює на движку RE Engine, представленому в Resident Evil 7.
Сюжет розповідає про Леона С. Кеннеді, поліцейського-новачка, який прийшов на роботу в свій перший день в ділянку Raccoon. Альтернативна історія розповідає про Клер Редфілд, яка приїхала до Раккун-сіті у пошуках свого брата Кріса, який також є членом команди S.T.A.R.S.. Гра, як і оригінал, призначена для проходження з обома персонажами, де при повторному проходженні з іншим персонажем будуть відкриті додаткові і завершено сюжет. Таким чином сюжет працює однаково, якщо грати спочатку за Леона, а потім за Клер, або спочатку за Клер, а потім за Леона. Історії не повністю паралельні, і повторне проходження з іншим персонажем, хоч і відкриває нові локації, сцени та битви з босами, також змусить гравця розблокувати ті самі шафки, двері та шляхи, які інший гравець зробив під час першого проходження. Під час проходження основного сюжету можна трохи пограти за Шеррі, в історії Клер, та Аду Вонг, в історії Леона.
По завершенні гри відкриваються нові режими гри, в яких беруть участь інші персонажі, наприклад, Ханк або Тофу, що вижив. Якщо в оригінальній грі використовувалися фіксовані сцени з попередньо відрендереним фоном та керування персонажами за допомогою танків, то в рімейку використовується 3D-графіка в реальному часі з камерою на плечі та керуванням напрямком. Багато локацій і сцен відтворено відповідно до оригіналу, хоча в рімейку є і зовсім нові місця, яких не було в оригінальній грі. Як і в оригінальній RE2 різні предмети мистецтва можна розблокувати, збираючи їх протягом всієї гри. Доступ до розблокованих творів мистецтва та 3D-моделей можна отримати через головне меню.
На відміну від оригінальної гри, цей випуск містить різні DLC, які додають нові вбрання та зброю для використання у грі. Деякі з бонусних нарядів, наприклад, оригінальні вбрання 1998 року з новою графікою, стають доступними після завершення основного сюжету. Подібно до нової особи Кріса Редфілда в RE7, Леон і Клер відрізняються від своєї стандартної зовнішності, оскільки Capcom використовує motion-capture для обличчя персонажів, тому вони шукали актора з близькою схожістю з оригінальним персонажем, щоб не відходити від звичної зовнішності.