Resident Evil 2 - это ремейк оригинальной игры с таким же названием, вышедшей 20 годами и четырьмя поколениями консолей ранее. В плане сюжета и геймплея игра старается оставаться верной оригиналу. Даже чтение собранных записок и работа с предметами инвентаря кажется нарочито устаревшей, с меньшим ощущением реального времени, чтобы передать оригинальные ощущения. Графика является практически главным отличием этой игры от оригинала, и она работает на движке RE Engine, представленном в Resident Evil 7.
Сюжет рассказывает о Леоне С. Кеннеди, полицейском-новичке, пришедшем на работу в свой первый день в участок Raccoon. Альтернативная история рассказывает о Клэр Редфилд, которая приехала в Раккун-сити в поисках своего брата Криса, который также является членом команды S.T.A.R.S.. Игра, как и оригинал, предназначена для прохождения с обоими персонажами, где при повторном прохождении с другим персонажем будут открыты дополнительные локации и завершен сюжет. Таким образом, сюжет работает одинаково, если играть сначала за Леона, а потом за Клэр, или сначала за Клэр, а потом за Леона. Истории не полностью параллельны, и повторное прохождение с другим персонажем, хотя и открывает новые локации, сцены и битвы с боссами, также заставит игрока разблокировать те же шкафчики, двери и пути, которые другой игрок сделал во время первого прохождения. Во время прохождения основного сюжета можно немного поиграть за Шерри, в истории Клэр, и Аду Вонг, в истории Леона.
По завершении игры открываются новые режимы игры, в которых участвуют другие персонажи, например, Ханк или Тофу-выживший. Если в оригинальной игре использовались фиксированные сцены с предварительно отрендеренным фоном и управление персонажами с помощью танков, то в ремейке используется 3D-графика в реальном времени с камерой на плече и управлением направлением. Многие локации и сцены воссозданы в соответствии с оригиналом, хотя в ремейке есть и совершенно новые места, которых не было в оригинальной игре. Как и в оригинальной RE2, различные предметы искусства можно разблокировать, собирая их на протяжении всей игры. Доступ к разблокированным произведениям искусства и 3D-моделям можно получить через главное меню.
В отличие от оригинальной игры, этот выпуск содержит различные DLC, которые добавляют новые наряды и оружие для использования в игре. Некоторые из бонусных нарядов, например, оригинальные наряды 1998 года с новой графикой, становятся доступны после завершения основного сюжета. Подобно новому лицу Криса Редфилда в RE7, Леон и Клэр отличаются от своей стандартной внешности, так как Capcom использует motion-capture для лица персонажей, поэтому они искали актера с близким сходством с оригинальным персонажем, чтобы не отходить от привычной внешности.