15 серпня 1951 р. Як Том Райлі, пожежник із Нью-Джерсі та національний гвардієць, тобі доручається врятувати Нью-Йорк та цілі США від вторгнення позаземних сил, Химерану, тим часом врятувавши схоплених родичів. Це вперше, коли Химера, моторошні огидні на вигляд істоти, що походять з іншого світу, вторгуються в Америку; що поміщає події у проміжок часу між Опором: Падінням Людини та Опором 2. Вороги можуть бути знищені за допомогою пострілів (від ряду різноманітних видів озброєнь загальною кількістю до восьми одиниць зброї) та атак ближнього бою; є також різні кулі, деякі, наприклад, можуть пробити стіни.
На додаток до подвійних палиць і плечових кнопок, можна скористатися переднім сенсорним екраном (для рукопашного бою, взаємодії з навколишнім середовищем, блокування цілі Тома на одного з ворогів, максимального використання зброї при вторинній стрільбі) режим) і задня сенсорна панель (Том буде працювати, якщо його двічі промазати), використовуючи, таким чином, чіткі можливості системи управління PS Vita.
Resistance: Burning Skies розділений на два не пов'язаних між собою ігрові режими: однокористувацька пригода та багатокористувацька онлайн-гра, остання з яких не пов'язана із сюжетом гри, спираючись на три режими гри (deathmatch, deathmatch team, survival) може мати місце на шести картах. Вся озброєння для однокористувацької кампанії може бути розблоковано, оскільки гравець підвищує свій рівень завдяки успіху в бою. Багатокористувацька гра розблоковується за допомогою одноразового онлайн-пропуску.