Після аварії літака Oceanic 815 Елліотт Маслоу, що вижив, виявляється на таємничому острові. Його каламутні спогади та замах на його життя змушують його ворогувати зі своїми товаришами через нещастя. Незабаром він виявляється втягнутим у боротьбу між живими та споконвічними мешканцями острова. Якби він міг згадати минуле.
Lost: Via Domus пов'язана із хітовим телесеріалом. Гра з виглядом від третьої особи представляє оригінальну історію та вводить нового персонажа у всесвіт Lost. Взаємодія з персонажами Lost, дослідження визначних пам'яток Lost та розкриття секретів острова – все це ключ до виживання Елліотта.
Геймплей включає завдання, схожі на Resident Evil, і рішення головоломок. Як і в серіалі, у грі є флешбеки, які є частиною сюжету гри. Сюжет повторює перші два сезони телесеріалу. Ви досліджуєте місця, показані в серіалі - печери, пляж, територію, що належить "Іншим", та станцію лебедів. Ви можете взаємодіяти з іншими персонажами серіалу. Торгівля та фотографування за допомогою камери також є частиною ігрового процесу.