«Останній з нас» - це пригодницька гра на виживання у жахах. Історія зосереджена на двох героях Джоелі та Еллі. Гра розпочинається в сучасній, але постапокаліптичній версії Бостона через двадцять років після спалаху зараження мозку Кордицепсом (CBI), інфекції, яку поширює гриб, який за два дні перетворює всіх заражених на зомбі-подібних істот. Послідовність відкриття встановлюється під час спалаху, і Джоел врятується із захопленого міста за допомогою свого брата Томмі.
Через двадцять років цивілізація майже повністю знищена. Незалежні групи тих, хто вижив, організували себе у військові наряди, які займаються карантинними зонами, проводять комендантську годину та розподіляють пайки. Інші є частиною групи опору "Світлячки", тоді як Джоел є членом незалежної групи. Разом зі своєю подругою Тесс він виживає шляхом контрабанди товарів у місто та за його межі. Під час місії вони контактують із членом Світлячків, який пропонує викрадену зброю, якщо той проводить 14-річну дівчинку Еллі з міста.
Після деяких подій та розкриттів про важливість Еллі Джоел та Еллі опиняються разом, і їхня подорож задокументована протягом року та кількох місяців, розподілених протягом п’яти сезонів.