У грі Deadpool гравець бере під свій контроль гучного, нецензурного, найманого вбивцю Вейда Вілсона (він же Дедпул). Під час виконання контракту щодо вбивства корумпованого медіа-магната в справу втручається Містер Сіністер і вбиває його, чим викликає гнів Дедпула, який клянеться помститися, але наштовхується на більшу змову, яка може призвести до кінця людства. За допомогою Людей Ікс, таких як Росомаха, Роуг і Доміно, а також приятеля з майбутнього Кейбла, вони об'єднуються, щоб завадити Містеру Сіністеру та його групі Мародерів (Арклайт, Блокбастер і Вертіго) досягти успіху.
Відповідно до свого характеру, Дедпул багато разів порушує четверту стіну у грі, навіть коли він починає використовувати "вибухова переконання" для керівників компанії-розробника High Moon Studios, щоб вони ввели його в гру. В результаті він посилається на сценарій гри, коментує певні досягнення/трофеї, посилається на гравця і навіть висміює його, якщо той погано справляється з грою. Він також посилається на різні франшизи (такі як Transformers та Spider-Man) та відеоігри (The Legend of Zelda).
Основний геймплей - це слешер-фест від третьої особи, змішаний зі зброєю, оскільки Дедпул починає гру зі своїми фірмовими катанами та дуельними пістолетами. У міру проходження гри гравець може покращувати Дедпула та купувати нові пістолети та зброю ближнього бою, використовуючи DP (Deadpool Points), які розкидані за рівнями та випадають із убитих ворогів. Щоб отримати більше DP, гравець може складати ланцюжки комбо, вдало потрапляючи по ворогах та стріляючи у них; що вище комбо, то більше вписувалося очок. Під час цих комбо також накопичується імпульс, активувавши який можна знищити великі групи ворогів або підібрати тако, кинуті ворогами.
Дедпул може відновлювати здоров'я, як у грі X-Men Origins: Wolverine, та використовувати телепорт, щоб опинитися позаду ворогів, а також відбивати їхні атаки. У грі немає розрахованої на багато користувачів гри, але є режим випробувань, в якому гравці можуть вирушити на арени, розблоковані під час проходження кампанії, і боротися з хвилею за хвилею ворогів, змагаючись за місце в таблиці лідерів.