Spider-Man - це перша 3D-гра з популярним павуком у головній ролі. Вона заснована на мультсеріалах "Людина-павук" та "Людина-павук: Необмежена" і має деякі озвучки з них та схожий дизайн персонажів.
Пітер Паркер відвідує демонстрацію нового винаходу реформованого доктора Отто Октавіуса, коли самозваний Людина-павук викрадає пристрій. Людина-павук повинен відновити своє ім'я і розкрити зловісні мотиви, що стоять за крадіжкою пристрою.
Боротьба базується на здатності Людини-павука стрибати, штовхатися, бити і плести павутину. Поєднуючи їх з напрямком і в різних комбінаціях, Людина-павук здатний кидати такі предмети, як меблі, кидати кулі з павутини, смикати ворогів на відстань ближнього бою і слідувати за ними шквалом ударів, серед іншого. Існує також ряд битв з босами, всі з яких засновані на головоломках.
Місії варіюються від досить поширених типів "пробий свій шлях до мети" або "знайди ключ, який відмикає двері" до перегонів, щоб зловити деяких або ухилитися від них, або просто спробувати уникнути поліції.
На додаток до основної місії є кілька побічних цілей, включаючи кілька костюмів Людини-павука, які можна розблокувати, і численні приховані обкладинки коміксів, які потрібно знайти.