У Hitman: Blood Money у вже знайомий геймплей було додано безліч нововведень. 47-й навчився лазити по трубах, забиратися на височини і метати ножі. У грі з'явився новий тип вбивства - «нещасний випадок». Щоб приховати вбивство під нещасний випадок, досить, наприклад, зіштовхнути свою мету з балкона або скинути на неї важкий предмет, зіпсувати газову плиту або піротехнічні заряди. Втім, на деяких рівнях вдається влаштувати справжній теракт з декількома сторонніми жертвами, який вважається нещасним випадком і цінується вище, ніж вбивство зашморгом або шприцом.
Повернулася грошова система, раніше имевшаяся тільки в Hitman: Codename 47. Тепер за результатами виконаного завдання 47-му виплачується певна сума грошей, змінюється в залежності від якості «роботи» гравця (за вбивство однієї мети дається $ 200 000, гонорар понад цього залежить від якості роботи). Якщо гравець вб'є зайвих людей, залишить десь свій костюм або зброю, то з платежу за замовлення віднімуть витрати на «очищення» 47-го. Отримані гроші можна витратити на зниження рівня популярності і поліпшення своєї зброї і обладнання - додаткові прицільні пристосування, збільшені магазини і так далі. Однак суми, що витрачаються на поліпшення, завищені і виглядають як бали (приклад: глушник для пістолета коштує 200 тис. Доларів).
Важливим елементом геймплея став параметр «Популярність». Якщо під час місії Агент 47 буде зафіксовано відеокамерою або випадково потрапить в кадр, зроблений якимось туристом, популярність Агента 47 підвищиться, і якщо вона досягне виразно високого рівня, люди на вулицях почнуть впізнавати його і створювати непотрібну паніку. Популярність можна знизити між виконання завдань, підкупивши людей, які бачили 47-го, підкупивши начальника поліції, вкравши касету із записом камер спостереження (в самій місії) або зовсім переписавши особистість.