Joe: The Rise of Cobra заснований на блокбастері 2009 року, але має зовсім нову сюжетну лінію, яка відрізняється від фільму, в якому елітна група солдатів повинна битися проти диявольського Командир Кобри і перешкодити його організації, відомої як Кобра, захопити владу.
Геймплей схожий на Neo Contra з видом ззаду, де гравець використовує різну зброю, включаючи кулемети та ракетні установки, а також прискорювальний костюм Delta 6, який робить гравця невразливим на короткий час. Використовуючи цю зброю та аксесуари, гравець повинен пробитися крізь полчища ворогів, включаючи солдатів, танки та винищувачі, а також стандартних босів кінця рівня.
Гравець може вибрати з 12 різних Джо, але тільки певний набір на початку і розблокувати більше для виконання місій, кожен зі своєю зброєю і сильними сторонами в залежності від їх рангу (коммандос гарні на близькій відстані, важка зброя добре стріляє з великі відстані, в той час час як солдати є сумішшю того й іншого), а також використання різних транспортних засобів, розкиданих по етапах.