Joe: The Rise of Cobra основан на блокбастере 2009 года, но имеет совершенно новую сюжетную линию, которая отличается от фильма, в котором элитная группа солдат должна сражаться против дьявольского Командира Кобры и помешать его организации, известной как Кобра, захватить власть.
Геймплей похож на Neo Contra с видом сзади, где игрок использует различное оружие, включая пулеметы и ракетные установки, а также ускорительный костюм Delta 6, который делает игрока неуязвимым на короткий период времени. Используя это оружие и аксессуары, игрок должен пробиться сквозь полчища врагов, включая солдат, танки и реактивные истребители, а также стандартных боссов конца уровня.
Игрок может выбрать из 12 разных Джо, но только определенный набор в начале и разблокировать больше для выполнения миссий, каждый со своим оружием и сильными сторонами в зависимости от их ранга (коммандос хороши на близком расстоянии, тяжелое оружие хорошо стреляет из большие расстояния, в то время как солдаты представляют собой смесь того и другого), а также использование различных транспортных средств, разбросанных по этапам.