Nioh - це рольова гра, дія якої розгортається в Японії в 1600, а гравці беруть на себе роль ірландського самурая на ім'я Вільям. Гравець направляє Вільяма на виконання місій у закритому оточенні, борючись як з ворогами-людьми, так і з надприродними істотами, званими йокай: місії автономні, мають альтернативні маршрути, якими Вільям може переміщатися, і вибираються з меню, а не досягаються шляхом навігації по відкритого світу. Під час проходження місій Вільям може знаходити різні колекційні предмети як у ящиках, розкиданих по оточенню, так і в інших місцях, наприклад, у загиблих солдатах. Зброю та обладунки, знайдені у навколишньому середовищі, можна віднести до коваля, який може купити їх у Вільяма або розділити на основні матеріали. Святилища, розкидані за рівнями, діють як контрольні точки, дозволяючи гравцям зберігати прогрес, поповнювати здоров'я та підвищувати рівень досвіду Вільяма за рахунок накопичених EXP: всі звичайні вороги в зоні перероджуються. Зброю та обладунки, знайдені у навколишньому середовищі, можна віднести до коваля, який може купити їх у Вільяма або переробити на основний матеріал. Святилища, розкидані за рівнями, є контрольними точками, дозволяючи гравцям зберігати прогрес, поповнювати здоров'я та підвищувати рівень досвіду Вільяма за рахунок накопичених EXP: при цьому всі звичайні вороги в зоні перероджуються. Окуляри навичок, отримані у бою, нараховуються у святилищах.
Як і її попередниця, Nioh 2 є рольовою грою у жанрі екшн. Гравці можуть створити свого власного грабельного персонажа, який був духом Йокаї. Гравці озброєні різноманітною зброєю, таким як одачі та кусаригами, і отримують нові навички та спеціальні здібності у міру проходження гри. Коли гравці перемагають ворожих йокай, деякі з них можуть втратити "ядро душі". Ядра душі дозволяють гравцям використовувати можливості йокай, якщо очистити ядра, відвідавши святилище.
У місцях під назвою "Могили доброзичливців" гравці можуть викликати інших гравців, керованих штучним інтелектом, для допомоги у бою. У грі також є кооперативний розрахований на багато користувачів режим для трьох гравців.