Сікс, 9-річна дівчинка в жовтому плащі, прокидається від сну про жінку в кімоно та масці Но. Озброєна лише запальничкою, вона пробирається в надра Мау, масивного підводного залізного судна. Протягом усього шляху вона зустрічає Номов: маленьких, полохливих істот, які або тікають від неї, або пасивно спостерігають її зусиллями. Вона має можливість обіймати номів, якщо вона наблизиться до одного з них. У в'язниці, де утримуються полонені діти, Сікс ухиляється від м'ясоїдних п'явок, що населяють її глибини, і штучних очей, які перетворять її на камінь, якщо вона потрапить у їхнє світло. Шість також регулярно відчуває виснажливі напади голоду; щоразу, коли вона їсть, з'являється тіньова, мерехтлива версія її самої. З'ївши трохи хліба, запропонованого ув'язненою дитиною, Сікс потрапляє в полон до сліпого довгорукого Прибиральника. Їй вдається втекти, але вона намагається допомогти іншим полоненим дітям. Вона падає в кімнату, завалену купами взуття, і рятується від невидимого монстра, що закопався під нею. Прибиральник врешті-решт ловить Сікс, але вона відрубує йому руки дверима.
Гра Little Nightmares II схожа на свою попередницю; її дія відбувається у 2,5D світі. Гравець повинен досліджувати світ, час від часу стикаючись з ситуаціями, схожими на платформер, або виявляючись заблокованим головоломками, які необхідно вирішити, щоб пройти далі. На відміну від першої гри, гравець не зовсім безпорадний; у Моно є можливість хапати певні предмети і розмахувати ними, щоб ламати предмети або відбиватися від дрібних ворогів, хоча він, як і Сикс, повинен покладатися на скритність і довкілля, щоб відхилитися від більших ворогів. Гравець також може окликнути Сикс і узяти її за руку, щоб переконатися, що вони залишаються разом, і часто повинен працювати разом з нею, щоб вирішити головоломки довкілля, перемогти ворогів або відхилитися від них. У грі також є колекційні капелюхи і глючащие останки, останні з яких розблоковують додаткову сцену, якщо зібрати їх все.