Guitar Hero III: Legends of Rock – це третя гра в серії Guitar Hero та четверта гра загалом. Геймплей залишається таким же, як і в попередніх іграх: використовуючи контролер у формі гітари, вам потрібно координувати натискання п'яти ладних кнопок і удар по нотах, що прокручуються на екрані. Пропущені ноти призводять до падіння лічильника продуктивності; якщо лічильник впаде надто низько, то виступ буде провалено, і вам доведеться повторити спробу. У цьому виданні гри представлена 71 нова пісня від різних виконавців, включаючи Cream, The Rolling Stones, Black Sabbath, Aerosmith, Guns N' Roses, Santana, Sonic Youth, Weezer та багато інших. На додаток до доступних пісень у грі також є "битви з босами" проти відомих гітаристів, таких як Слеш, Том Морелло та Лу Диявол. У грі доступно кілька режимів гри, включаючи режим кар'єри, кооперативний і розрахований на багато користувачів режим. На додаток до основних режимів гри доступні режими навчання та тренування, які допоможуть освоїти гру або розібратися у складному уривку пісні.
У режимі кар'єри ви граєте роль рок-зірки-початківця. Починаючи з легших пісень на невеликих майданчиках вам потрібно успішно завершити композиції, щоб стати суперзіркою. У кожному місці, де ви граєте, потрібно виконати певну кількість пісень, перш ніж ви зможете перейти до наступного більшого місця. Успішне виконання пісень також приносить гроші, які можна використати для відкриття персонажів, нарядів, нових гітар та інших бонусів.
Кооперативний режим кар'єри схожий на однокористувальницький варіант, за винятком того, що два гравці працюють разом (один на провідній гітарі, другий на бас-гітарі або ритм-гітарі), щоб завершити пісні.
Розраховані на багато користувачів режими гри дозволяють двом гравцям змагатися один з одним. У варіанті Face-Off два гравці по черзі виконують пісню. У варіації Pro Face-Off два гравці можуть змагатися одночасно, виконуючи одну й ту саму нотну партію. Нарешті, в режимі бою кожен гравець може заробити бонуси, які можна використати, щоб вивести з ладу другого гравця.