Guitar Hero 5 – це п'ята основна гра у музичній ритм-серії. Як і в попередній грі, Guitar Hero: World Tour, основна увага приділяється грі в групі, де є лід- та бас-гітара, ударні та вокал. Гра доступна окремо або у комплекті з інструментами.
Крім нового саундтреку з 85 піснями, багато анімованих вокалістів тепер створено на зразок відомих музикантів, таких як Джонні Кеш, Карлос Сантана, Ширлі Менсон, Курт Кобейн та Метью Белламі. Гравці, як і раніше, можуть складати свої власні пісні в студії, і гра значною мірою покладається на завантажуваний контент - треки і повні альбоми. Частина пісень із Guitar Hero: World Tour, Guitar Hero Smash Hits та Band Hero може бути імпортована в обмін на невелику плату за кожну пісню.
У лобі Band гравці можуть зібрати групу з місцевих та віддалених гравців, зіграти в режимі кар'єри або вибрати режим швидкої гри. Більшість змагальних розрахованих на багато користувачів режимів перенесені з попередніх версій, а також два нових: Party Play (випадковий вибір пісень з можливістю приєднуватися і залишати гру за бажанням, використовуючи будь-який інструмент) і RockFest, режим групи до чотирьох (локально) або до восьми (онлайн) гравців з різними підрежимами. Пісні розділені на невеликі частини, і кожну частину гравці отримують винагороду залежно від різних умов.
До загальних нових можливостей, внесених у ігровий процес, належить гра "drop-in/drop-out", у якій можна приєднатися у середині пісні чи припинити гру, не перериваючи ігровий процес. У режимі кар'єри також з'явився новий розділ "Завдання".
Різні версії гри ідентичні, за винятком версії для PS2, в якій відсутні режими онлайнової гри та контент, що завантажується, гра в режимі drop-in/drop-out і пісенні випробування. Вона також обмежена двома інструментами та не підтримує мультитап. Версія для Wii дуже схожа на версії для основних консолей, включаючи завантажуваний контент на SD-картах, розраховану на багато користувачів гру через глобальну адресну книгу Wii і режим Mii Freestyle з попередньої гри. Вона також підтримує взаємодію з Nintendo DS для редагування відео та надає доступ до режиму Roadie Battle, схожого на основний режим битви у Guitar Hero III, де гравці проходять міні-ігри на Nintendo DS, щоб саботувати гравців на консолі.