Clash of the Titans: The Videogame заснована на фільмі 2010 року, натхненному грецькою міфологією. Історія гри повторює сюжет фільму, але розвиває його, додаючи багато сцен і подій. Гравці беруть під свій контроль Персея, який, вважаючи себе сином рибалки, дізнається, що він син Зевса, і присягається помститися богам після того, як його сім'ю вбито.
Гра являє собою hack-and-slash-екшен, що має багато спільного з серією God of War. Вона складається з понад 50 квестів, розподілених на 10 сюжетних розділів. Всі вони ставлять перед Персеєм завдання перемогти низку ворогів, серед яких всілякі міфологічні та фантастичні істоти, від скелетів до живих статуй і болотних монстрів, а також босів, сирен, кентаврів, циклопів і багато іншого. На початку гри Персей озброєний лише простим мечем і може виконувати ухилення, стрибки, а також швидкі та важкі атаки, які можна об'єднувати в комбо. Однак складна система апгрейдів дозволяє йому стати більш потужним. Атакуючи сильніших ворогів, виснаження їхнього здоров'я дозволяє виконати маневр "захоплення зброї", що призводить до послідовності, яка вимагає правильно розрахованого натискання кнопок. Якщо все зроблено правильно, то, як правило, це фінальний хід, який вбиває ворога і викрадає його зброю, яку потім Персей може використовувати як свою допоміжну зброю. Суб-зброя буває 12 різних типів, від молотів до подвійних мечів, сокир і луків, а також так званих ядер, які дозволяють зцілювати, атакувати вогнем або застосовувати бойові мистецтва. Загалом існує понад 80 різних суб-зброї. Кожна з них має особливі властивості і корисна проти різних типів ворогів, яким часто можна завдати шкоди лише за допомогою відповідного типу зброї. Зброю можна покращувати, приносячи дари богам. Ці дари заробляються виконанням маневрів захоплення, тому їх корисно виконувати, навіть якщо у Персея вже є відповідна зброя.
Використання суб-зброї вимагає енергії душі. Невелика її кількість заробляється з кожним ударом по ворогу. Більша кількість отримується при виконанні маневру "Захоплення душі" на ослаблених ворогах. Це може вбити слабких ворогів, але якщо вони виживуть, то, як правило, перейдуть у контрнаступ. Третій спосіб, який набирає величезну кількість - це захоплення ланцюга. Для цього Персей повинен зарядити свій меч, виконуючи послідовні удари. Як тільки він почне світитися, він може використати ланцюговий захват, щоб витягнути енергію душі з усіх ворогів, що знаходяться поблизу, одночасно.
Окрім сюжетних квестів, у грі також є квести-виклики, які відкриваються після завершення сюжетних квестів. Зазвичай це варіації сюжетних квестів у тих самих локаціях, але з іншими монстрами та параметрами перемоги.
У грі також є невелика багатокористувацька опція. У деяких квестах на боці Персея є ШІ-компаньйони. Якщо присутній другий гравець, він може приєднатися і керувати одним із персонажів зі штучним інтелектом.