Після довгих років спекуляцій на тему "хто найкращий" серед фанатів, Маріо та Сонік нарешті зустрінуться, щоб з'ясувати, хто з них найкращий!
Під час Олімпійських ігор 2008 року в Пекіні Маріо, Луїджі, Піч та їхні друзі зустрінуться із Соніком, Хвостом, Наклзом та їхньою групою у спортивному змаганні на різних олімпійських змаганнях. Серед учасників змагань гравці можуть навіть увімкнути своїх власних Miis із системи Wii. Кожен персонаж має різні атрибути; ці атрибути дають певним персонажам невелику перевагу над іншими у певних змаганнях. Наприклад, Сонік зазвичай краще бігає, аніж інші персонажі. Проте його можна перемогти з ким завгодно.
Геймплей гри схожий на Wii Sports, тому що в ній є кілька міні-ігор в аркадному стилі, в яких гравці можуть змагатися із трьома своїми друзями. Серед змагань: стрільба по тарілочках, фехтування, біг у тирі на 100 та 400 метрів, плавання, гімнастика, веслування, стрільба з лука, настільний теніс та багато інших, які відкриваються у міру того, як спортсмени заробляють медалі, значки та корони. У грі Mario & Sonic на Olympic Games використовується пульт Wii Remote (і нунчак для певних змагань), який може приблизно імітувати різні фізичні рухи в іграх.