Як і в трилогії і на відміну від попередньої гри, ігровий процес являє собою повернення до витоків серії. Гравці знову беруть на себе роль Гейба Логана і час від часу Ліан Сін, спецоперативників секретного урядового агентства. Нелінійне, відкрите відчуття попередньої гри було повернуто до лінійного ігрового процесу. Введено кілька видів зброї і режимів бачення. Гравці тепер можуть ховатися біля стін і стріляти з-за кутів, але можливість перекидання помітно відсутня.
Слідом за подіями Syphon Filter: Штам Омега Гейб відправляє записку Марі Арамов. Коли вона читає записку, з сусіднього балкона з'являється тріснутий приціл. Швидко з'ясовується, що Гейб відправив Гері "Стоуна" Стонемана вбити Мару через її маніпулятивну роль у фіаско "Сифонного фільтра". Також розкривається приватна конференція між Марою та Ельзою Вайсінгер, яка була в змові разом з Марою; цей дует був таємними коханцями.
Через два роки після вбивства Стоуном підступних Арамова і Вайсінгера, Гейба з Міжнародного агентства президентського консалтингу (IPCA) уряд США викликає до компанії "Кемсінт Петролеум" на Алясці. Комплекс захопила воєнізована група, відома під назвою "Червона секція". Відправившись на об'єкт "Кемсінт", Гейб натрапляє на членів "Червоної секції" Червоного Джека і Чорного Короля і вбиває їх. Перш ніж Гейб зміг врятувати