Действие Left 4 Dead 2 происходит через неделю после событий первой игры и через три недели после первого заражения. Вместо того чтобы следовать за Зоуи, Фрэнсисом, Луисом и Биллом из первой игры, игроку предстоит управлять Тренером, Рошель, Ником или Эллисом. Они прибыли в пункт эвакуации с опозданием на несколько минут и теперь должны пробиваться через юго-восточную часть зараженной Америки к следующему официальному пункту эвакуации.
Основной геймплей не изменился со времен Left 4 Dead. Игрок по-прежнему смотрит глазами одного из выживших и вместе с тремя товарищами по команде пробивается через полчища и полчища зомби. Вместо того чтобы сражаться в основном в темноте, большая часть сюжета пяти кампаний проходит как на открытом пространстве, так и при дневном свете. Это также играет на руку новой особенности: погодным эффектам. Вторая часть третьей кампании даже полностью построена вокруг темы сильной бури, обрушившейся на маленький городок на окраине.
Для борьбы с новыми и старыми врагами был значительно расширен арсенал оружия. Помимо новых винтовок, пистолетов и дробовиков, в игре появилось оружие ближнего боя - бензопила, гитара и бейсбольная бита. Также появился лазерный прицел, с помощью которого можно повысить точность оружия, и два вида специальных боеприпасов.
Мультиплеер снова состоит из нескольких различных режимов. Помимо кооперативного прохождения кампаний и игры за выживших и особых инфицированных в режиме Versus, игроки могут выбрать режимы Survival, Scavenge и Realism Mode. В режиме выживания игроки сталкиваются с волной за волной врагов, и единственная цель - выжить как можно дольше. В режиме Scavenge игроки должны собирать канистры с топливом, чтобы заправить генератор, в то время как другая команда, играющая за особых инфицированных, пытается остановить их. Режим реализма - это разновидность совместной игры для хардкорных зомби-игроков. Ставки здесь гораздо выше. Зомби можно убить только выстрелом в голову, ведьма превратилась в оружие "один удар - одно убийство", а упавший игрок мертв, если его не оживить с помощью шоковых лепестков. Последний режим - "Мутация", в котором игрок играет в игру с другими правилами. Правила меняются каждую неделю. Возможно, игроку придется пройти всю игру, используя только M60 или играть в "Выживание" в сочетании с "Версусом".