В Left 4 Dead четверым людям, Фрэнсису, Зои, Биллу и Луи, не повезло приземлиться посреди зоны, заселенной зомби, и теперь они пытаются добраться до точки эвакуации и пережить апокалиптическую пандемию. Игра содержит несколько сценариев, которые разделены на несколько глав с целью добраться до комнаты сохранения и сотен зомби между ними.
Двери в комнаты сохранения не могут быть открыты зараженными после закрытия, и они содержат оружие (дробовик, автоматы и т. д.), аптечки и боеприпасы, которые выжившие могут пополнить перед следующей частью путешествия. Дверь комнаты сохранения также никогда не может быть открыта выжившими после того, как она закрыта, поэтому команда должна оставаться вместе, иначе им придется решить, оставить ли они друга позади или сражаться в безнадежной битве у двери комнаты сохранения.
Если выживший слишком сильно поврежден, персонаж падает, но не сразу умирает и не беззащитен. Персонаж по-прежнему может стрелять из пистолета по приближающимся зомби, чтобы товарищам по команде было легче помочь персонажу подняться. Это особенно важно, когда у одного из особых зомби, таких как Охотник, который может прыгать на большие расстояния и мгновенно сбивать свою цель, есть выживший в его хватке. Если зомби не будет убит вовремя, товарищ по команде будет мертв.
Другие специальные зомби включают Танка, который представляет собой огромного мутировавшего зомби, который может выдержать несколько сотен пуль, прежде чем упадет и нанесет серьезный удар, а также бумер, который рвет на выжившего и немедленно привлекает десятки новых зомби. Это также происходит, если ночью срабатывает автомобильная охранная сигнализация или что-то подобное.
Хотя в кампании можно играть либо с товарищами по команде, управляемыми ИИ, либо с другими игроками в кооперативе, в многопользовательской игре также есть дополнительный игровой режим под названием «Противостояние». Основная предпосылка остается прежней: четырем игрокам нужно безопасно добраться до комнаты сохранения, но в то же время четырем другим игрокам случайным образом назначаются роли одного из особых зомби с очевидной целью помочь обычным зараженным, управляемым ИИ, чтобы избавиться от выживших. Преимущество зомби-игроков в том, что они могут появляться почти в любом месте на карте, если выжившие находятся вне поля зрения, и видеть их сквозь стены, если они издают шум, но в остальном, за исключением танка, их легко уничтожить, если их заметили раньше.