Во время событий двух предыдущих игр Кланка похищают таинственные Зони, возглавляемые злым злодеем доктором Нефариусом, и Рэтчет чувствует себя одиноким в гигантской вселенной. Вместе с капитаном Кварком и Талвином он отправляется на поиски, чтобы спасти Кланка из лап Нефариуса. По пути он узнает правду о своем прошлом в Ломбаксе и тайны времени, хранящиеся в Великих часах.
Геймплей такой же, как и в остальных платформерах серии, в которых нужно решать головоломки. Рэтчет путешествует по разным планетам, разбивает ящики, добывая болты и улучшая различное оружие в своем арсенале, побеждая врагов и используя такие приспособления, как ховерботы и рогатка.
В игре есть несколько новых игровых механик, таких как космические полеты и возможность манипулировать временем. Рэтчет может свободно летать на своем корабле в космосе, что позволяет ему останавливаться на лунах и получать специальные предметы, которые там хранятся. Кланк теперь может манипулировать временем: с помощью нового посоха он может перематывать время назад и записывать свои действия, что поможет ему обмануть плохих парней и решить головоломки.