Killer Instinct - это файтинг с боковым прокручиванием один на один и третья основная игра в серии. Действие игры происходит через несколько лет после событий второй игры, в ней участвуют несколько персонажей из предыдущей игры, у каждого из которых своя сюжетная кампания. Серия продолжает свою фирменную боевую систему, основанную на составлении комбо из большого количества приемов. Они выполняются не отдельными нажатиями кнопок для каждого удара, а цепочкой специальных атак с нажатиями кнопок для автоматического продолжения комбо, что получило название "автоудвоение". Персонажи могут выполнять комбо-брейкеры, чтобы остановить удары, но они, в свою очередь, могут быть парированы новыми контрбрейкерами, которые отменяют комбо-брейкер и не дают другому игроку выполнить еще один в течение нескольких секунд.
Суперметр, накапливаемый во время боя, делится на два сегмента. Второй сегмент позволяет использовать свойства тени, когда движения наносят больший урон и открывают новые комбо. В типичной для серии игре можно выполнить ультра-комбо, чтобы закончить бой с большим количеством ударов. Новым дополнением является режим инстинкта, где вторичный счетчик дает возможность включить уникальное улучшение для персонажа, изменяющее бой. Он также предлагает дополнительные возможности для остановки входящих комбо с меньшими штрафами и опасностями. Во время боя под значением комбо появляется небольшой счетчик, показывающий, насколько далеко оно продвинулось, сколько еще ударов возможно нанести и когда оно, скорее всего, закончится, что облегчает его прогнозирование.