В Hitman: Blood Money в уже знакомый геймплей было добавлено множество новшеств. 47-й научился лазить по трубам, забираться на возвышенности и метать ножи. В игре появился новый тип убийства — «несчастный случай». Чтобы скрыть убийство под несчастный случай, достаточно, к примеру, столкнуть свою цель с балкона или скинуть на неё тяжёлый предмет, испортить газовую плиту или пиротехнические заряды. Впрочем, на некоторых уровнях удаётся устроить настоящий теракт с несколькими посторонними жертвами, который считается несчастным случаем и ценится выше, чем убийство удавкой или шприцем.
Вернулась денежная система, ранее имевшаяся только в Hitman: Codename 47. Теперь по результатам выполненного задания 47-му выплачивается определённая сумма денег, меняющаяся в зависимости от качества «работы» игрока (за убийство одной цели дается $200 000, гонорар сверх этого зависит от качества работы). Если игрок убьёт лишних людей, оставит где-то свой костюм или оружие, то из платежа за заказ вычтут затраты на «очистку» 47-го. Полученные деньги можно потратить на понижение уровня известности и улучшение своего оружия и оборудования — дополнительные прицельные приспособления, увеличенные магазины и так далее. Однако суммы, затрачиваемые на улучшение, завышены и выглядят как баллы (пример: глушитель для пистолета стоит 200 тыс. долларов).
Важным элементом геймплея стал параметр «Известность». Если во время миссии Агент 47 будет зафиксирован видеокамерой или случайно попадёт в кадр, сделанный каким-нибудь туристом, известность Агента 47 повысится, и если она достигнет определённо высокого уровня, люди на улицах начнут узнавать его и создавать ненужную панику. Известность можно понизить между выполнение заданий, подкупив людей, видевших 47-го, подкупив начальника полиции, украв кассету с записью камер наблюдения (в самой миссии) или вовсе переписав личность.